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干货!最新505(b)(2)新药上市趋势解读

发布日期:2020-07-14 浏览次数:

近年来,美国走505(b)(2)途径获批的新药数量不断增加,2002-2016年间,平均每年获批35个505(b)(2)新药,每年最多不超过50个,但2017-2019连续3年,每年都有50个以上药物(63,75和64)通过505(b)(2)途径获批(见下图)。


今年1-6月,FDA共批准NDA/BLA申请70个(具体可见2020年上半年度FDA批准新药汇总》 一文),笔者统计发现其中有30个通过505(b)(2)途径获批,笔者进一步对这30个药物进行分类,见下表(总数少于3的分类,因数量少可能导致较大偏差,暂不计算占比)。



从上表中可知,Type 3、Type 4和Type 5三个分类中,505(b)(2)途径申报NDA占比分别为64%,75%和73%(具体药物见下表),而Type 1走505(b)(2)途径申报NDA占比仅为24%,5个药物分别为PIZENSY(口服乳糖醇),Barhemsys(氨磺必利静脉制剂)、2个Artesunate(青蒿琥酯注射剂)和Nexlizet(bempedoic acid/依折麦布复方药物)。BLA中2个走505(b)(2)途径的药物比较特殊,1个是甘精胰岛素皮下注射剂,另1个是用于诊断显像的锝[<99m>Tc]聚合白蛋白。


      1984年美国国会通过了《药品价格竞争和专利期修正案》(Hatch-Waxman Amendment)在FD&C法案中增加了505(b)(2)和505(j)节。505(j)就是我们所熟知的仿制药ANDA申报途径,要求与参比制剂在活性成分、使用条件、给药途径、剂型、规格额标签一致,并且与参比制剂等效。如果还需要临床研究确认申报药品的安全性和有效性,那么就不能按ANDA申报了。

505(b)(2)的申请资料中需要包括完整的安全性和有效性研究报告,但这些报告中至少有部分信息不是来自申请者的研究,申请者也不能从开展研究方获得引用或使用权。与ANDA相比,505(b)(2)允许申报产品有更大的灵活性,允许以FDA对参比制剂的安全性和/或有效性发现为依据,只需要申报产品具有与所依据的参比制剂相同特性,如,活性成分、剂型、给药途径、规格、适应症或其他适用条件,不需要药物在疗效上与参比制剂一致。当然,因为505(b)(2)不像仿制药那样要求完全一致,申请人需要将申报药物与拟参考的参比制剂进行桥接,如,对比生物利用度,Cmax等,证明以参比制剂安全性和/或有效性发现为依据是科学合理的。而对于申报产品与参比制剂间的差异,申请人就必须有足够的数据来支持了。

另外,值得申请者注意的是,如果在提交505(b)(2)申请前,FDA批准了与申报产品药学等效的药物,那么FDA会拒绝505(b)(2)申请,申报产品只能作为仿制药走505(j)申报途径,如果等效药物在提交505(b)(2)申请后到获批前这段时间内获批,那么该申请还是有机会获批的,并不要求待审的产品撤回和重新提交ANDA。FDA上半年批准的505(b)(2)新药中就有2个这样的案例,Artesunate,以及Pemfexy和Pemetrexed(具体说明可见2020年上半年度FDA批准新药汇总》)

下表列出了505(b)(1)、505(b)(2)和505(j)申报途径的关键节点对比。


Valtoco:地西泮鼻腔喷雾剂,丛集性或急性反复癫痫发作时急性治疗药物,该药获批前,在医疗机构外可用的急性治疗只有直肠给药途径,而鼻喷剂在使用方便性上比起直肠给药那是方便太多了。FDA上半年批准的505(b)(2)新药的临床优势举例:

Emerphed:首个预混麻黄碱注射剂,无需配混,稀释或混合,节省医护人员时间,同时还减少了制备错误和浪费的可能性。


(我国情况)

2020年7月1日起,我国新版《药品注册管理办法》实施,国家药品监督管理局组织制定了《化学药品注册分类及申报资料要求》,再次明确指出,改良型新药“指在已知活性成份的基础上,对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化,且具有明显临床优势的药品”。

2020年6月24日,药品审评中心公开征求《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则(征求意见稿)》,对临床优势做进一步说明,“在目标适应症中,对比已有的标准治疗,新药或新的治疗手段可显著提高疗效;或在不降低疗效的同时,显著降低当前用药患者的不良反应,或显著提高患者用药依从性。”“开展必要的临床试验,通常在临床试验中对临床优势进行概念验证,并最终确证。”单纯的为改剂型而改剂型,今后申报被批准的概率必定是可能性很小的。征求意见稿强调了改良型新药临床优势要做概念验证并确证,这无疑是对改良型新药提出了更高的要求和标准。

目前,我国政策法规向创新药倾斜,新医改致力于解决国内医疗水平不高问题,同时完善药品定价机制,导致仿制药的利润空间遭受极大压缩,而开发全新药物靶点和分子的成本和风险又极高,改良型新药在原有药物的药理毒理基础上进行改进,具有研发成本相对低、时间相对短等优势。

随着新《药品注册管理办法》、《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》等政策的颁布,今后临床价值高的药物会因招采和医保支付的激励脱颖而出,而临床无优势、质量不过关的药品则将面临淘汰。我国的改良型新药研发也将进入一个黄金时期,带动我国医药行业提升质量和技术水平。